Reacciones previsibles de tipo A:tipo Aaugmented: aumentada son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados de un fármaco. Son consecuencia de la propia acción farmacológica de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
- RAM por sobredosis o toxicidad
- RAM por efecto colateral
- RAM por efecto secundario
Modificaciones farmacocinéticas• Hipoalbuminemia
• Enfermedad renal
• Enfermedad hepática
• Enfermedad cardíaca
• Embarazo
• Interacciones medicamentosas
Las interacciones más típicas entre medicamentos dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores (rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba de San Juan), que generalmente afectan a la práctica totalidad de isoenzimas.
Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina, azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, etc.
Pero existen otras interacciones que también pueden tener significación clínica, tanto por modificaciones en el proceso de absorción (fármacos modificadores de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento en la unión a las proteínas plasmáticas o por modificación de la glicoproteína P), o en la eliminación renal (inhibición de la secreción activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones del organismo y que actúa como una bomba de expulsión de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.
• Alteraciones en la formulación farmacéutica
Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación farmacéutica de un principio activo pueden producirse modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente importantes.
Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción. Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.
Es importante además respetar la fecha de caducidad de los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante. La administración de tetraciclinas caducadas produce una toxicidad renal importante.
Modificaciones farmacodinámicas: Los ancianos muestran mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos, determinadas enfermedades también pueden favorecer su aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico (digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos con hipotiroidismo son más sensibles a la acción de los fármacos sedantes.
Reacciones tipo B: de bizarres: raras: se caracterizan por no estar relacionadas con la acción farmacológica y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles. Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden aparecer con dosis subterapéuticas.
Tienen una baja incidencia aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:
- Reacciones por idiosincrasia
Alteraciones farmacocinéticas: Los casos más típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas, como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa: en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad por el fármaco y la parálisis que éste produce puede prolongarse en el tiempo más allá de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática está disminuida, fármacos como la fenitoína, fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10 por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción. La herencia de esta alteración tiene carácter autosómico recesivo.
• Acetilación: existen dos patrones metabólicos, el de acetiladores rápidos y lentos, en función de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa. Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible. La acetilación rápida se hereda con carácter autosómico dominante, la acetilación lenta tiene carácter recesivo, de forma que únicamente presentan clínica los homocigotos.
Esta vía metabólica afecta a fármacos como isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.
Los acetiladores rápidos pueden presentar problemas por acumulación de los metabolitos, algunos de los cuales pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el fármaco original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina, neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clínicas desaparecen al suprimir el medicamento.
Alteraciones farmacodinámicas
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas características peculiares de los órganos diana producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina, dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol, vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas o primaquina.
• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores enzimáticos: en esta enfermedad existe una alteración de la vía metabólica de las porfirinas, en la que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima aminolevulínico sintetasa.
Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que en estos enfermos está desreprimida, provocando un ataque agudo de porfiria se encuentran: barbitúricos, glutetimida, clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.
• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada con anestésicos generales y succinilcolina. Parece tener un carácter hereditario autosómico dominante.
• Es muy posible que también tengan una base genética la ictericia por anovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona.
- Reacciones de intolerancia o hiperergia
– Los efectos farmacológicos excesivos observados con los anticoagulantes orales o la vitamina D.
– Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante el tratamiento de enfermedades bacterianas entéricas, parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clínicamente cursa con fiebre, edema localizado, exantema cutáneo, adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento de lesiones cutáneas previas.
– Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr, y otros cuadros virales o no.
– Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas causadas probablemente por una interacción entre un virus y un fármaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por ácido acetilsalicílico o la mayor incidencia de efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente superiores a la observada con los mismos fármacos en otras condiciones.
Otro síntoma característico de reacción de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes.
- Reacciones de hipersensibilidad o alergia
Se distinguen cuatro tipos según la clasificación de Gell y Coombs.
Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas por IgE
Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras la administración del fármaco, pueden manifestarse en forma de urticaria generalizada que se acompaña o no de edema con dificultad para la deglución o respiración si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomas naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión clínica es el shock anafiláctico que cursa con hipotensión y pérdida de conciencia. Una reacción anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su evolución, por lo que la actuación médica debe ser rápida.
Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo de reacción inmediata, que deben ser conocidos por todos:
1. Las manifestaciones clínicas no están relacionadas con los efectos del medicamento.
2. Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar reacciones muy severas.
3. Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita un periodo previo de sensibilización, también conocido como periodo de inducción.
4. Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis del fármaco, o fármacos de estructura química similar (reacción cruzada).
5 No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco.
Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas, cefalosporinas, insulina, dextrano, anestésicos, relajantes musculares, contrastes yodados, antisueros.
Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos
Se producen por interacción de anticuerpos circulantes con antígenos farmacológicos unidos a membranas celulares, generalmente de células sanguíneas o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno farmacológico puede provocar la síntesis de anticuerpos contra el órgano, provocando una situación de autoinmunidad.
Destacan dos tipos de reacciones:
a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis).
b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria, eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria.
Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento
Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante largo tiempo en la circulación sanguínea, lo que permite la producción de anticuerpos tipo IgG y la formación de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan en los vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar. Producen lesión por activación del sistema del complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberación de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas son:
a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación más típica de una reacción tipo III, su expresividad clínica es muy variable y puede ir desde un cuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.
b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para el diagnóstico deben estar presentes al menos dos de las siguientes manifestaciones:
1. Erupción cutánea, siendo la más común la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse como exantema o eritema multiforme.
2. Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes articulaciones.
3. Linfadenopatía, que puede ir acompañada de esplenomegalia.
En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis. Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas aparecen entre 6-20 días si no hay sensibilización previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa. Se ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada, sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína, cefalosporinas o dextranos.
c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos: es más frecuente en varones, cursa sin afectación renal, disfunción neurológica central y rara vez con leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente al DNA desnaturalizado o a la histona.
Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío mediada por células (linfocitos T)
El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación, la liberación de linfoquinas y la necrosis hística.
El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al igual que otras manifestaciones alérgicas, precisa de un periodo previo de sensibilización. Es característica la localización de las lesiones, lo que hace sospechar el cuadro.
También se produce por este mecanismo la ictericia por halotano.
Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia conjuntival e infiltración corneal por colirios, etc.
Reacciones pseudoalérgicas
Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma similar a las reacciones alérgicas inmediatas, pero en las que no media un mecanismo inmunológico. Se desencadenan por una liberación inespecífica de histamina desde basófilos y mastocitos.
Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico, algunos medios de contraste y relajantes musculares.
Reacciones tipo C: Continuous: continua, están relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco. Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva a la utilización del fármaco tanto para alcanzar un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia. La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto es típico de los fármacos adrenérgicos. Son también fenómenos adaptativos las discinesias en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales, la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D: Delayed: retardado, también se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más representativos son la teratogénesis y carcinogénesis.
Carcinogénesis
Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño pensar que los fármacos puedan presentar problemas en el mismo sentido.
Teratogénesis
Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado realizar una investigación exhaustiva pre-clínica para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo. Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo, al prescribir un medicamento habrá que tener siempre presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno demostrado en el ser humano los siguientes fármacos: aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida, retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones funcionales no visibles de diferentes órganos que se manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo, yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo los anestésicos generales y locales, opiáceos, fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes, beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas, diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
La FDA ha establecido una clasificación según la cual los fármacos se dividen en cinco categorías, dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores) y la posibilidad de teratogénesis parece remota.
– Categoría B: los estudios realizados en animales no han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso (diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres posteriores).
– Categoría C: los estudios realizados en animales han mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos, embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales. Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto.
– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad, pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una situación límite o para una enfermedad grave en la que fármacos más seguros son inefectivos o no pueden usarse).
– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio. Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos contraindicados constituyen la categoría X, puesto que su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células germinales produce infertilidad.
– Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces del embarazo puede manifestarse como infertilidad.
– Alteraciones del crecimiento fetal.
– Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas, bioquímicas como alteraciones de la conducta.
– Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
Reacciones tipo E: End-use son las que se producen cuando cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote", es decir el síntoma por el que se había iniciado el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la obstrucción nasal que se desencadena al suspender el tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo coronario tras suspender la administración de nitratos.
