Se han propuesto diferentes clasificaciones de las reacciones
adversas, atendiendo a criterios variados. Una de las más
sencillas las agrupa en cinco categorías, A, B, C, D
y E.
Estas letras corresponden a la primera letra de la palabra inglesa con la que se definen los diferentes tipos:
Reacciones previsibles de tipo A:tipo Aaugmented: aumentada
son las desencadenadas por los efectos aumentados o exagerados
de un fármaco. Son consecuencia de la propia acción farmacológica
de un medicamento, y por tanto, dependen de la dosis y son predecibles.
Comprenden alrededor del 80 por ciento de todas las RAM. Generalmente
no revisten gravedad y habitualmente son de baja mortalidad.
Dentro de este grupo se encuentran:
- RAM por sobredosis o toxicidad
- RAM por efecto secundario
Las causas de estas RAM son:
Modificaciones farmacocinéticas
• Hipoalbuminemia
• Enfermedad renal
• Enfermedad hepática
• Enfermedad cardíaca
• Embarazo
• Interacciones medicamentosas
Las interacciones más típicas entre medicamentos
dependen de la capacidad que tienen algunos de ellos de modificar
la velocidad de metabolismo de algunas enzimas del citocromo
P450. Son conocidos ampliamente los fármacos inductores
(rifampicina, antiepilépticos, barbitúricos, hierba
de San Juan), que generalmente afectan a la práctica
totalidad de isoenzimas.
Los fármacos inhibidores son un grupo mucho más
amplio, pero generalmente no tienen un efecto global, sino que
afectan a isoenzimas concretas: macrólidos, cimetidina,
azoles, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina,
etc.
Pero existen otras interacciones que también pueden tener
significación clínica, tanto por modificaciones
en el proceso de absorción (fármacos modificadores
de la velocidad de vaciamiento gástrico y los inhibidores
de la glicoproteína P), distribución (por desplazamiento
en la unión a las proteínas plasmáticas
o por modificación de la glicoproteína P), o en
la eliminación renal (inhibición de la secreción
activa o de la glicoproteína P). La glicoproteína
P es una enzima que se encuentra en diferentes localizaciones
del organismo y que actúa como una bomba de expulsión
de sustancias, en la mucosa intestinal la expulsión se
produce hacia la luz intestinal, en el túbulo renal hacia
la luz tubular. Su inhibición, por tanto, puede incrementar
las concentraciones en sangre de los fármacos implicados.
• Alteraciones en la formulación farmacéutica
Hay que tener en cuenta, además, que al cambiar la formulación
farmacéutica de un principio activo pueden producirse
modificaciones en su biodisponibilidad que pueden ser clínicamente
importantes.
Los cambios de excipiente pueden alterar la velocidad de absorción.
Por ejemplo, la biodisponibilidad de itraconazol es superior
cuando se administra como jarabe que en forma de cápsulas.
Es importante además respetar la fecha de caducidad de
los medicamentos y conservarlos en la forma que indica el fabricante.
La administración de tetraciclinas caducadas produce
una toxicidad renal importante.
Modificaciones farmacodinámicas: Los ancianos muestran mayor sensibilidad
a la aparición de reacciones adversas con muchos fármacos,
determinadas enfermedades también pueden favorecer su
aparición, por ejemplo, los pacientes con enfermedades
renales pueden presentar mayor toxicidad por fármacos
que dependen de un adecuado balance hidroelectrolítico
(digitálicos, antiarrítmicos, etc.) o los enfermos
con hipotiroidismo son más sensibles a la acción
de los fármacos sedantes.
Reacciones tipo B: de bizarres: raras: se caracterizan por
no estar relacionadas con la acción farmacológica
y ser imprevisibles, solo aparecen en individuos susceptibles.
Son independientes de la dosis del medicamento, incluso pueden
aparecer con dosis subterapéuticas.
Tienen una baja incidencia
aunque suelen ser más graves que las anteriores, representando
el 10-20 por ciento de las RAM. En este grupo se encuentran:
- Reacciones por idiosincrasia
Son respuestas anormales, sin relación con la dosis,
cualitativamente diferentes a los efectos farmacológicos,
sin que medie mecanismo inmunológico y en general obedecen
a un condicionamiento genético. Este condicionante puede
producir alteraciones farmacocinéticas o farmacodinámicas,
base de las reacciones adversas idiosincrásicas.
Alteraciones farmacocinéticas: Los casos más
típicos se deben a modificaciones farmacocinéticas,
como las siguientes:
• Hidrólisis de la succinilcolina producida por la pseudocolinesterasa:
en una de cada 250 personas esta enzima apenas tiene afinidad
por el fármaco y la parálisis que éste
produce puede prolongarse en el tiempo más allá
de lo deseable. En condiciones normales la hidrólisis
de la succinilcolina es rápida, de forma que el bloqueo
muscular dura apenas unos minutos. En los casos en que exista
una pseudocolinesterasa atípica, esta parálisis
puede durar hasta tres horas.
• Oxidación-hidroxilación: si la capacidad enzimática
está disminuida, fármacos como la fenitoína,
fenilbutazona, cumarínicos, nortriptilina, debrisoquina
o fenformina pueden acumularse y aumentar la toxicidad. Un 5-10
por ciento de los individuos de raza blanca presentan un déficit
de la isoenzima del citocromo P450 responsable de esta reacción.
La herencia de esta alteración tiene carácter
autosómico recesivo.
• Acetilación: existen dos patrones metabólicos,
el de acetiladores rápidos y lentos, en función
de la velocidad de reacción de la enzima N-acetiltransferasa.
Esta velocidad depende de la cantidad de enzima disponible.
La acetilación rápida se hereda con carácter
autosómico dominante, la acetilación lenta tiene
carácter recesivo, de forma que únicamente presentan
clínica los homocigotos.
Esta vía metabólica afecta a fármacos como
isoniazida, hidralazina, fenelcina, dapsona, sulfamidas y procainamida.
Los
acetiladores rápidos pueden presentar problemas por
acumulación de los metabolitos, algunos de los cuales
pueden ser tóxicos. Es el caso de la hepatotoxicidad
por isoniazida. En los acetiladores lentos se acumula el fármaco
original en el organismo, lo que incrementa su toxicidad (lupus
eritematoso inducido por isoniazida, procainamida e hidralazina,
neurotoxicidad por isoniazida). Las manifestaciones clínicas
desaparecen al suprimir el medicamento.
Alteraciones farmacodinámicas
En otras ocasiones estas reacciones de idiosincrasia no se deben
a una modificación del metabolismo, sino a otros aspectos
que también alteran la respuesta a fármacos. Diversas
características peculiares de los órganos diana
producen respuestas farmacológicas inesperadas:
• Anemia hemolítica: es inducida por fármacos
oxidantes en personas con deficiencias enzimáticas del
eritrocito determinadas genéticamente. Es el caso del
déficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, en estos
pacientes se puede inducir una anemia hemolítica con
ciertos medicamentos como primaquina, cloroquina, nitrofurantoina,
dapsona, sulfamidas, fenacetina, salicilatos, cloranfenicol,
vitamina K, probenecid, ácido nalidíxico, tolbutamida
etc.
También puede ocurrir en el déficit de glutation
reductasa o de metahemoglobina reductasa, en este último
caso sobre todo con nitritos y nitratos. Algunas mutaciones
de la hemoglobina también pueden dar lugar a hemólisis
cuando se administran determinados fármacos, como sulfamidas
o primaquina.
• Las crisis de porfiria provocadas por fármacos inductores
enzimáticos: en esta enfermedad existe una alteración
de la vía metabólica de las porfirinas, en la
que se produce un aumento excesivo de la actividad de la enzima
aminolevulínico sintetasa.
Entre los fármacos que pueden inducir esta enzima, que
en estos enfermos está desreprimida, provocando un ataque
agudo de porfiria se encuentran: barbitúricos, glutetimida,
clordiazepóxido, aminopiridina, griseofulvina, hipoglucemiantes
orales, fenitoína, sulfamidas, pirazolonas o cloroquina.
• Hipertermia maligna: es una reacción adversa asociada
con anestésicos generales y succinilcolina. Parece tener
un carácter hereditario autosómico dominante.
• Es muy posible que también tengan una base genética
la ictericia por anovulatorios, la inhibición de la eritropoyesis
por cloranfenicol o la agranulocitosis por fenilbutazona.
- Reacciones de intolerancia o hiperergia
Se produce una reacción anormal en intensidad con una
dosis mínima del medicamento, en ocasiones puede estar
condicionada por una enfermedad intercurrente. Hay entidades
características:
– Los efectos farmacológicos excesivos observados con
los anticoagulantes orales o la vitamina D.
– Reacción de Jarisch-Herxheimer: se produce durante
el tratamiento de enfermedades bacterianas entéricas,
parasitosis, micosis y/o infecciones por espiroquetas. Clínicamente
cursa con fiebre, edema localizado, exantema cutáneo,
adenopatías, cefaleas, artromialgias y empeoramiento
de lesiones cutáneas previas.
– Exantema por ampicilina en la mononucleosis infecciosa: se
presenta en el diez por ciento de sujetos normales y hasta en
el 69 por ciento de los infectados por el virus de Epstein Barr,
y otros cuadros virales o no.
– Podrían incluirse aquí otras reacciones adversas
causadas probablemente por una interacción entre un virus
y un fármaco, como posiblemente sean el Sd. de Reye por
ácido acetilsalicílico o la mayor incidencia de
efectos adversos a medicamentos en pacientes con sida, claramente
superiores a la observada con los mismos fármacos en
otras condiciones.
Otro síntoma característico de reacción
de intolerancia es el temblor desencadenado por los beta-estimulantes.
- Reacciones de hipersensibilidad o alergia
Son reacciones en las que media un mecanismo inmunológico.
Aproximadamente del cinco al diez por ciento de las reacciones
imprevisibles son alérgicas. En general producen síntomas
que no guardan relación con la dosis ni con los efectos
farmacológicos, cesan al suspender el fármaco
y necesitan un contacto previo con el fármaco, o con
estructuras similares, para que se produzca la sensibilización.
Se distinguen cuatro tipos según la clasificación
de Gell y Coombs.
Tipo I. Reacciones alérgicas inmediatas mediadas
por IgE
Se caracterizan por aparecer en los primeros 60 minutos tras
la administración del fármaco, pueden manifestarse
en forma de urticaria generalizada que se acompaña o
no de edema con dificultad para la deglución o respiración
si hay edema de glotis, en ocasiones pueden existir síntomas
naso-conjuntivales o de broncoespasmo. La máxima expresión
clínica es el shock anafiláctico que cursa con
hipotensión y pérdida de conciencia. Una reacción
anafiláctica compromete la vida del enfermo y aunque
se conoce como se inicia no se sabe cual va a ser su evolución,
por lo que la actuación médica debe ser rápida.
Hay criterios clínicos que hacen sospechar un mecanismo
de reacción inmediata, que deben ser conocidos por todos:
1. Las manifestaciones clínicas no están relacionadas
con los efectos del medicamento.
2. Son dosis independientes, mínimas dosis pueden desencadenar
reacciones muy severas.
3. Siempre existe una tolerancia previa al fármaco o
a fármacos estructuralmente afines, pues se necesita
un periodo previo de sensibilización, también
conocido como periodo de inducción.
4. Estos efectos son reproducibles con pequeñas dosis
del fármaco, o fármacos de estructura química
similar (reacción cruzada).
5 No hay síntomas si no hay contacto con el fármaco.
Aunque pueden producirse cuadros anafilácticos con cualquier
fármaco, los implicados con mayor frecuencia son: penicilinas,
cefalosporinas, insulina, dextrano, anestésicos, relajantes
musculares, contrastes yodados, antisueros.
Tipo II. Reacciones dependientes de anticuerpos citotóxicos
Se producen por interacción de anticuerpos circulantes
con antígenos farmacológicos unidos a membranas
celulares, generalmente de células sanguíneas
o del endotelio vascular. Activan la cascada del complemento
produciendo lisis celular. En los tejidos, el antígeno
farmacológico puede provocar la síntesis de anticuerpos
contra el órgano, provocando una situación de
autoinmunidad.
Destacan dos tipos de reacciones:
a) Hematológicas (anemia hemolítica con prueba
de Coombs positiva, trombocitopenia, leucopenias, agranulocitosis).
b) Nefritis intersticial alérgica, cursa con exantema
morbiliforme, fiebre, leucocitosis, eosinofilia, azoemia, piuria,
eosinofiluria, cilindruria, hematuria, proteinuria.
Tipo III. Reacciones mediadas por inmunocomplejos circulantes
que se forman entre el medicamento y el sistema de complemento
Suelen ocurrir en casos de permanencia del fármaco durante
largo tiempo en la circulación sanguínea, lo que
permite la producción de anticuerpos tipo IgG y la formación
de inmunocomplejos circulantes pequeños que se depositan
en los vasos sanguíneos y en el espacio extracapilar.
Producen lesión por activación del sistema del
complemento y quimiotaxis de leucocitos con liberación
de enzimas proteolíticas. Las manifestaciones clínicas
son:
a) Vasculitis sistémicas y cutáneas: es la manifestación
más típica de una reacción tipo III, su
expresividad clínica es muy variable y puede ir desde
un cuadro de urticaria, hasta una afectación multisistémica.
b) Enfermedad del suero: hoy en día poco frecuente. Para
el diagnóstico deben estar presentes al menos dos de
las siguientes manifestaciones:
1. Erupción cutánea, siendo la más común
la urticaria o angioedema, pero también puede manifestarse
como exantema o eritema multiforme.
2. Artralgias, siendo preferente la afectación de grandes
articulaciones.
3. Linfadenopatía, que puede ir acompañada de
esplenomegalia.
En sangre periférica puede haber eosinofilia y plasmocitosis.
Generalmente cursa con fiebre. Las manifestaciones clínicas
aparecen entre 6-20 días si no hay sensibilización
previa y de 12-36 horas si existe sensibilización previa.
Se ha descrito sobre todo con penicilinas de acción prolongada,
sulfamidas, tiouracilo, y con menos frecuencia con hidantoína,
cefalosporinas o dextranos.
c) Lupus eritematoso sistémico inducido por fármacos:
es más frecuente en varones, cursa sin afectación
renal, disfunción neurológica central y rara vez
con leucopenia y trombocitopenia, aunque sí puede haber
aumento de VSG y anemia. No se observa hipergammaglobulinemia
y es rara la hipocomplementemia, existen anticuerpos frente
al DNA desnaturalizado o a la histona.
Tipo IV (celular): reacción de tipo tardío
mediada por células (linfocitos T)
El antígeno sensibiliza los linfocitos y produce su activación,
la liberación de linfoquinas y la necrosis hística.
El prototipo de este grupo es la dermatitis de contacto. Al
igual que otras manifestaciones alérgicas, precisa de
un periodo previo de sensibilización. Es característica
la localización de las lesiones, lo que hace sospechar
el cuadro.
También se produce por este mecanismo la ictericia por
halotano.
Otro tipo de reacciones son los granulomas locales, la hiperemia
conjuntival e infiltración corneal por colirios, etc.
Reacciones pseudoalérgicas
Son reacciones que se manifiestan clínicamente de forma
similar a las reacciones alérgicas inmediatas, pero en
las que no media un mecanismo inmunológico. Se desencadenan
por una liberación inespecífica de histamina desde
basófilos y mastocitos.
Es el caso de opiáceos, dextranos, ácido acetilsalicílico,
algunos medios de contraste y relajantes musculares.
Reacciones tipo C: Continuous: continua, están
relacionadas con el tratamiento prolongado con un fármaco.
Generalmente cursan como reacciones de dependencia o de taquifilaxia
y son previsibles.
En el primer caso se crea una conducta condicionada que lleva
a la utilización del fármaco tanto para alcanzar
un efecto positivo como para evitar el síndrome de abstinencia.
La taquifilaxia supone la necesidad de incrementar la dosis
para alcanzar el mismo efecto terapéutico, este efecto
es típico de los fármacos adrenérgicos.
Son también fenómenos adaptativos las discinesias
en tratamientos prolongados con levodopa y con neurolépticos.
Los tratamientos prolongados pueden además producir depósitos
de los fármacos en diferentes tejidos, las tetraciclinas
en el hueso, las sulfonamidas en los túbulos renales,
la amiodarona en la córnea. Otros ejemplos son la nefropatía
por analgésicos o el hipotiroidismo con amiodarona.
Reacciones tipo D: Delayed: retardado, también
se denominan retardadas, aunque no hay que confundir con lo
que se conoce como reacción tardía. Pueden empezar
a desarrollarse al inicio del tratamiento, pero sólo
se ponen de manifiesto a largo plazo. Los ejemplos más
representativos son la teratogénesis y carcinogénesis.
Carcinogénesis
Muchos productos químicos tienen capacidad de provocar
el desarrollo de cáncer, por tanto, no es extraño
pensar que los fármacos puedan presentar problemas en
el mismo sentido.
Teratogénesis
Algunos fármacos, sobre todo si son liposolubles y con
un porcentaje de unión a las proteínas plasmáticas
bajo, son capaces de atravesar la barrera placentaria y actuar
sobre el feto. Por tanto, pueden producir efectos tóxicos
y/o teratogenia. Como consecuencia, también es obligado
realizar una investigación exhaustiva pre-clínica
para evaluar la capacidad teratogénica de cualquier medicamento.
El mayor riesgo de producir alteraciones importantes en el desarrollo
existe en el primer trimestre del embarazo, sobre todo en las
primeras ocho semanas, periodo en el que es posible que se estén
tomando fármacos desconociendo la existencia de un embarazo.
Por tanto, en edad fértil, en mujeres que deseen un embarazo,
al prescribir un medicamento habrá que tener siempre
presente esta posibilidad. Deben evitarse por su efecto teratógeno
demostrado en el ser humano los siguientes fármacos:
aminopterina, andrógenos, gestágenos, talidomida,
retinoides, dietilbestrol, warfarina, trimetadiona, tetraciclinas
y alcohol. Debe valorarse el cociente beneficio-riesgo con los
agentes alquilantes, los antimetabolitos, antiepilépticos,
inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
y el litio.
Al final del embarazo es posible que se produzcan alteraciones
funcionales no visibles de diferentes órganos que se
manifiesten en un tiempo variable posterior al nacimiento. Fármacos
que deben evitarse en el tercer trimestre del embarazo son los
aminoglucósidos, tetraciclinas, sulfamidas, anticoagulantes
orales, ácido acetilsalicílico, yodo radiactivo,
yoduros, antitiroideos, sulfonilureas, quinina, cloroquina y
reserpina. Deben utilizarse con precaución en este periodo
los anestésicos generales y locales, opiáceos,
fenobarbital, benzodiazepinas, fenitoína, beta-bloqueantes,
beta-adrenérgicos, sulfato magnésico, tiazidas,
diazóxido, litio, fenotiazinas y corticoides.
La FDA ha establecido una clasificación según
la cual los fármacos se dividen en cinco categorías,
dependiendo del riesgo de toxicidad fetal:
– Categoría A: estudios controlados realizados en mujeres
no han demostrado riesgo para el feto durante el primer trimestre
(y no existe evidencia de riesgo durante trimestres posteriores)
y la posibilidad de teratogénesis parece remota.
– Categoría B: los estudios realizados en animales no
han mostrado riesgo teratogénico para el feto pero no
existen estudios controlados en mujeres embarazadas o cuando
los estudios realizados en animales han mostrado un efecto adverso
(diferente que un decremento en la fertilidad) que no se ha
confirmado en estudios controlados de mujeres embarazadas durante
el primer trimestre (y no existe evidencia de riesgo en trimestres
posteriores).
– Categoría C: los estudios realizados en animales han
mostrado efectos adversos en el feto (teratogénicos,
embriocidas u otros) y no existen estudios controlados en mujeres
o no existen estudios disponibles ni en mujeres ni en animales.
Sólo deben administrarse si el beneficio potencial justifica
el riesgo para el feto.
– Categoría D: existe una clara evidencia de teratogenicidad,
pero el beneficio de su uso puede ser aceptable a pesar del
riesgo (por ejemplo, si el fármaco es necesario en una
situación límite o para una enfermedad grave en
la que fármacos más seguros son inefectivos o
no pueden usarse).
– Categoría X: estudios en animales o humanos han demostrado
anomalías fetales o hay evidencia de riesgo teratogénico
basado en la experiencia humana, o ambos, y el riesgo de uso
en la mujer embarazada claramente supera un posible beneficio.
Contraindicados en mujeres que están o pueden quedarse
embarazadas.
La categoría A incluye fármacos seguros, la B
comporta un riesgo ligeramente mayor pero también pueden
utilizarse durante el embarazo con relativa seguridad. La categoría
C engloba fármacos con mayor riesgo aunque sólo
se ha demostrado teratogenicidad animal, y la D incluye fármacos
con riesgo fetal confirmado. En ambos casos deben utilizarse
únicamente si el beneficio supera al riesgo. Los fármacos
contraindicados constituyen la categoría X, puesto que
su beneficio en ningún caso supera el riesgo fetal.
Los efectos teratógenos pueden manifestarse de diferentes
formas:
– Infertilidad: la mutagénesis de las células
germinales produce infertilidad.
– Muerte: algunos fármacos pueden producir abortos espontáneos
y muerte perinatal (aminopterina). Los abortos en estadios precoces
del embarazo puede manifestarse como infertilidad.
– Alteraciones del crecimiento fetal.
– Alteraciones del desarrollo, tanto con manifestaciones morfológicas,
bioquímicas como alteraciones de la conducta.
– Efectos diferidos: entre los que se incluirían alteraciones
genéticas, incluida la carcinogénesis, efectos
sobre la conducta o sobre la capacidad reproductiva.
Reacciones tipo E: End-use son las que se producen cuando
cesa un tratamiento, el conocido "efecto rebote",
es decir el síntoma por el que se había iniciado
el tratamiento, al suspenderlo, aparece de forma más
acentuada. Un ejemplo muy demostrativo de efecto rebote es la
obstrucción nasal que se desencadena al suspender el
tratamiento con vasoconstrictores tópicos o el espasmo
coronario tras suspender la administración de nitratos.
Sanitarios y de Consumo.
